La polémica con Mustaine.

La más famosa controversia en la carrera de la banda vino dada por el despido de Dave Mustaine, primer guitarrista del grupo y luego fundador de Megadeth, después de conductas violentas e irresponsables en el seno de la banda. En 1983, en Nueva York, Mustaine tiene un accidente de furgoneta cuando la banda iba a reunirse con el productor Jon Zazula, siendo despedido y embarcado en un viaje de dos días hasta Los Ángeles, durante el cual decide fundar una nueva banda para vengarse de su despido. Declaró: "Después de ser despedido de Metallica, todo lo que recuerdo es que quería sangre, la suya. Quería ser más rápido que ellos". Poco antes de éste, Mustaine tuvo varios problemas con Ron McGovney, primer bajista de Metallica, que acabaron con la marcha de éste antes de la salida del guitarrista. En aquel momento, Mustaine provocaba todo tipo de contratiempos a los restantes miembros del grupo debido a su adicción al alcohol y a las drogas, con lo que fue despedido de Metallica, introduciendo ésta a Kirk Hammett. Las hostilidades entre Megadeth y Metallica duraron varios años. En una entrevista realizada a James Hetfield en 1999, éste dijo: "No somos enemigos y no somos amigos, y creo que es mejor dejarlo así. Durante aquellos años todos estábamos borrachos y pasándolo bien, pero él lo llevó todo demasiado lejos. Era una persona realmente excesiva que tenía que llevarlo todo al límite, lo que incluía el alcohol y las drogas".
Cuando la banda le pidió a Mustaine que apareciese una entrevista entre él y Lars Ulrich en el documental Some Kind of Monster de 2004, el guitarrista se negó a ello, pero Metallica incluyó dicha entrevista. Mustaine dijo que eso fue "la traición final", y ha abandonado la esperanza de grabar algo o reanudar amistad con los miembros de la banda.
Sin embargo, en el festival de Sonisphere en 2010, Dave Mustaine se presentó en el escenario junto a Metallica, Dave Lombardo y Anthrax para tocar un versión del tema de Diamond Head "Am I Evil?".

Dave Mustaine.